SIDA: científicos argentinos identifican un “circuito” por el que se reactivarían reservorios virales que quedan latentes en el organismo

Científicos de dos laboratorios del Conicet lograron identificar cómo se puede reactivar el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que permanece en estado latente aun durante el tratamiento. Con más estudios sobre ese circuito regulador de esos reservorios virales, los investigadores prevén que estos resultados podrían abrir camino al diseño de terapias que permitan eliminarlos y evitar, así, que el virus que causa el sida pueda volver a replicarse en el organismo.

“Muchos individuos que viven con VIH, aun cuando están bajo un tratamiento efectivo con antirretrovirales, tienen una persistente activación de su sistema inmunológico y un estado de inflamación crónica. Esta situación es considerada una de las claves que explican la persistencia del reservorio viral en las personas bajo tratamiento”, señaló Matías Ostrowski, del Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida (Inbirs), y uno de los coordinadores del estudio realizado junto con un equipo del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme) sobre suero de pacientes, cultivos celulares y experimentos in vitro.

A través de un comunicado, el investigador recordó que esta población suele desarrollar también problemas como enfermedades cardiovasculares, óseas o metabólicas atribuidas a un estado de inflamación crónica. En estudios previos, según citó, con su equipo ya habían detectado en los pacientes que viven con VIH que “las vesículas extracelulares [estructuras nanométricas presentes en la sangre y el resto de los fluidos corporales] estimulan a los macrófagos [células inmunológicas] para que produzcan inflamación”.

En el nuevo estudio, con el equipo del Ibyme detectaron que también “hacen que los macrófagos expresen altos niveles de [la proteína] Galectina-1 (Gal-1) y la secreten a la sangre” y que, al interactuar con los linfocitos CD4 infectados, esa proteína revierte el estado de latencia en que permanece el virus en el cuerpo.

“El objetivo de esta colaboración [entre los institutos] era estudiar si la Gal-1 tenía algún rol en la infección con el VIH. Dado que la proteína es un inmunomodulador y tiene una función antiinflamatoria en muchas patologías, esperábamos encontrar algo en ese sentido, pero los resultados nos fueron llevando por otro camino distinto y terminamos descubriendo un papel de la Gal-1 que hasta ahora desconocíamos”, agrega Gabriel Rabinovich, director del Laboratorio de Glicomedicina del Ibyme y codirector del estudio publicado la semana pasada en la revista mBio, de la Sociedad Estadounidense de Microbiología y la Academia Estadounidense de Microbiología.

Comprobación

La investigación es parte de la tesis doctoral de Julia Rubione, becaria del Conicet en el Inbirs entre 2015 y 2020. Actualmente, es becaria posdoctoral en el Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT). El primer paso fue analizar suero de pacientes con y sin el virus de la inmunodeficiencia humana. “Nos permitió determinar que existe en la sangre de las personas con VIH un aumento considerable de los niveles normales de Gal-1 en circulación —indicó—. Además, pudimos asociar ese incremento con la inflamación crónica de los pacientes que viven con VIH, así como con un aumento en la actividad del reservorio viral”, detalla Rubione, primera autora del estudio.

A la vez, al comparar entre los grupos de pacientes y con el seguimiento de los que estaban infectados antes y después del tratamiento con antirretrovirales, los investigadores pudieron descartar la correlación entre el aumento en sangre de Gal-1 y la carga viral, así como con el recuento de linfocitos CD4. Tampoco hallaron asociación alguna entre ese incremento de Gal-1 y el tamaño de los reservorios virales, aunque sí entre su actividad y las concentraciones de la proteína, según publicaron los autores.

“En un ensayo siguiente en cultivos celulares —continuó Rubione—, estudiamos el impacto de las vesículas extracelulares en los macrófagos y vimos que esas estructuras de pacientes con VIH inducían la secreción de la Gal-1 en mayor cantidad que las de participantes sanos”.

Ese resultado fue suficiente para que el equipo pudiera confirmar que el aumento de la Gal-1 en la sangre de los pacientes con VIH está asociado con el proceso de inflamación crónica y la actividad de las vesículas extracelulares. “Luego tomamos el sobrenadante de los macrófagos estimulados y lo expusimos a unas células que son reporteras de la actividad del virus latente. Pudimos ver que los sobrenadantes de macrófagos estimulados con vesículas de VIH promovían la activación del reservorio viral mucho más que los estimulados con vesículas de pacientes sanos”, precisó Rubione.

Así, de acuerdo con los autores, lograron reconstruir el “circuito” que los resultados de las muestras habían sugerido inicialmente: la proteína GAL-1 liberada por macrófagos proinflamatorios estimulados por vesículas extracelulares revierte la latencia del VIH. “Tras los experimentos in vitro que nos permitieron armar el circuito y entender sus mecanismos, volvimos a las muestras de los pacientes para validar el efecto”, detalló Ostrowski.

Por último, tomaron células de pacientes con VIH y las expusieron a Gal-1. “Vimos que el virus efectivamente se reactivaba”, finalizó.

Cura esterilizante

Los autores aclararon que esta reactivación del reservorio viral “no es peligrosa en términos de que pueda llevar a una persona bajo tratamiento hacia la inmunodeficiencia, pero podría ser uno de los impedimentos para el logro de la cura esterilizante”. Es decir, su eliminación.

“Alcanzarla —agregaron ya hacia futuro— podría permitir que los pacientes interrumpan el tratamiento sin riesgo de que el virus vuelva a replicarse, así como dar una solución a la aparición de enfermedades asociadas con la inflamación crónica.”

También participaron del estudio los investigadores Paula Pérez, Alejandro Czernikier, Gabriel Duette, Federico Pehuen Pereyra Gerber, Jimena Salido, Martina Fabiano, Yanina Ghiglione, Gabriela Turk, Omar Sued, Natalia Laufer, Karina Mariño, Juan Carlos Stupirski, Alejandro Cagnoni, Juan Pérez Sáez. Joaquín Merlo, Carla Pascuale, Manuel Varas-Godoy, Sharon Lewin y Karina Mariño.